Грибовидный микоз - путь от пятна до опухоли

Грибовидный микоз – путь от пятна до опухоли. Причины заболевания и его клиническая картина. Три стадии грибовидного микоза и их главные элементы: пятно, бляшка, опухоль. Подход к лечению Т-клеточных лимфом. Местная гормональная терапия. Фототерапия грибовидного микоза. ПУВА и лечение кожи ультрафиолетом 311 нм

Грибовидный микоз (ГМ) – довольно редкое заболевание кожи, но оно остается одной из нерешенных задач для современной дерматологии и онкологии. До настоящего времени досконально не изучен механизм и причины его возникновения, а также не разработаны методы своевременной диагностики и эффективного лечения. Основная сложность в том, что на первой стадии пятна ГМ похож на другие хронические дерматозы – такие как псориаз, крупнобляшечный парапсориаз, монетовидная экзема, атопический дерматит, простой лишай. А ведь именно эта стадия лучше всего поддается лечению, позволяет остановить прогрессирование процесса и добиться длительной ремиссии. Тем не менее, правильно поставить диагноз на начальном этапе удается только в единичных случаях. Одним из ориентиров может стать тот факт, что в основном болеют люди в возрасте от 58-60 лет (мужчины – в два раза чаще). У других похожих дерматозов дебют более ранний.

Специалисты осознают важность совершенствования диагностических и терапевтических методов. Хотя самое заболевание редкое, но среди Т-клеточных лимфом кожи на долю грибовидного микоза приходится больше половины случаев. Путь от пятна до опухоли может занять годы. Однако по мере развития заболевания прогноз резко ухудшается, а на последней стадии становится крайне неблагоприятным. Обнадеживает, что у большинства наблюдаемых пациентов первая или легкая вторая стадия, которые могут и не перерасти в третью. С единичными пятнами и бляшками люди живут 10-15 лет. Но нельзя исключать и прогрессирование болезни! А это уже радикальное лечение в онкодиспансере, которое может не дать результата. Состояние не улучшают даже традиционно назначаемые системные медикаменты. Поэтому говорить об эффективности терапии грибовидного микоза можно только на стадии пятен или единичных бляшек. Причем врачи делают акцент не только на наружное лечение, но и на фототерапию – облучение кожи ультрафиолетом.

Причины грибовидного микоза

Как и большинство хронических дерматозов, это вялотекущее заболевание относится к мультифакторным. Предполагают участие в его патогенезе генетических, иммунных и инфекционных триггеров, а также условий жизни и внешней среды. Сочетание каких из них дает толчок к развитию ГМ, сказать очень сложно. Но врачам и ученым известен механизм развития Т-клеточных лимфом, что можно отнести и к их самой распространенной форме. Процессы эти сложные и взаимосвязанные, но в общих чертах их можно разъяснить пациентам.

Предполагается, что причиной грибовидного микоза является продолжительная антигенная стимуляция иммунной системы. Это приводит к ее перегрузке, истощению ресурсов, нарушению нормальных процессов и повреждению тканей. При ГМ начинается чрезмерная пролиферация (деление) и скопление неопластических Т-клеток в эпидермисе и дерме. По сути появляется избыточное количество новых клеток, способных образовывать опухоли. Начинает скапливаться обилие доминантных клонов Т-лимфоцитов – сначала в коже, а затем и в лимфоузлах, крови и других органах. Возникает это при воздействии генных мутаций, нарушений в работе иммунитета и процессах деления клеток. Такое происходит и при других хронических болезнях кожи (склеродермия, красная волчанка, парапсориаз).

Каждый дерматоз сопровождается появлением кожных элементов разного вида. Эти могут быть уплотненные пятна, бляшки, сыпь или узелки. Причиной этого являются сбои в таких механизмах, как пролиферация и апоптоз. Пролиферация, как уже отмечалось, – это рост и деление клеток. Данный процесс находится, в частности, под контролем специфического белка Ki67 в клеточном ядре. У больных грибовидным микозом его уровень обычно превышен. Апоптозом называют программируемую контролируемую гибель клеток. Этот процесс необходим для избавления от ослабленных или поврежденных клеток, иначе они начнут скапливаться и вызывать патологические процессы в разных системах организма. При ГМ регуляция клеточной гибели тоже нарушена. В этом участвует фактор некроза опухоли FAS и его рецепторы. Опухолевые клетки нарушают его функции. Т-лимфоциты утрачивает к нему восприимчивость, и FAS-опосредованного апоптоза не происходит.

Клиническая картина грибовидного микоза

Для начала нужно вспомнить о том, что это затяжное кожное заболевание, которое может длиться годами без резкого прогрессирования. Но протекает строго по стадиям, для каждой из которых характерны свои кожные элементы. Объединяет их локализация. Признаки грибовидного микоза обычно проявляются на закрытых от солнца участках тела. Это области под молочными железами, подмышки, живот, бока и внутренние поверхности бедер. Встречаются также поражения конечностей, лица, шеи, головы, ладоней и подошв, но это другие формы ГМ. Классическая картина представлена высыпаниями на теле.

Стадия пятна

В медицинской литературе ее называют премикотической или эритематозно-сквамозной. С этого и начинается развитие грибовидного микоза. Появляются пятна с четкими краями, размеры которых (как и количество) могут варьироваться. Цвет обычно буровато-красный, но бывает также розоватым, коричневатым или фиолетовым. Поверхность морщинистая, возможно незначительное шелушение. Могут ощущаться покалывание и жжение. Кожный зуд выражен довольно сильно и не дает больным покоя ни днем, ни ночью. Помимо типичной локализации высыпаний, это один из главных маркеров ГМ. Для псориаза такое расположение пятен нехарактерно, а при отрубевидном лишае на теле зуд не беспокоит.
Однако вся эта клиническая картина неспецифична и не позволяет правильно поставить диагноз. Пятна очень напоминают крупнобляшечный парапсориаз и другие дерматозы. Более того, даже биопсия почти в половине случаев дает ложноотрицательный результат. А это может стать критичным, так как необходимо начинать лечение грибовидного микоза уже с этой стадии. Некоторые врачи предлагают выбрать выжидательную тактику, так как бывают спонтанные ремиссии. Но полагаться на это при таком опасном заболевании, как Т-клеточная лимфома, довольно рискованно. Ученые продолжают искать наиболее значимые показатели и критерии для гистопатологической диагностики ранних стадий ГМ.

Стадия бляшки

Обозначается как инфильтративно-бляшечная, что уже указывает на основные кожные элементы. Это бляшки со скоплением инфильтрата, то есть межклеточной жидкости (крови, лимфы). В них начинают трансформироваться пятна при прогрессировании заболевания, хотя возможно и появление бляшек на неповрежденной коже. Этот процесс может сопровождаться заметным усилением зуда или проходить практически незаметно для больного. Появившиеся кожные элементы имеют округлые очертания, четкие границы, шероховатую (иногда – гладкую) поверхностью с несильным шелушением и желтовато-красный или синюшный цвет. Пушковые волосы в таких очагах поражения не растут.

Бляшки представляют собой скопления лимфоидных клеток небольшого размера в эпидермисе и верхних слоях дермы. Они плотные и приподнятые над кожей. Увеличение в размерах происходит неравномерно и чаще по периферии. Но бляшки могут сливаться по типу гирлянд, образуя протяженные участки утолщенной кожи. Спонтанные ремиссии тоже возможны. При разрешении в центре появляется кольцо и более светлый оттенок, а по краям очагов цвет остается ярко-красным. Однако у большинства пациентов отмечается постепенное ухудшение состояния. Если зуд беспокоит сильно, то начинаются бессонницы, слабость и быстрая утомляемость. Бывают признаки лихорадки и озноба, беспокоит недомогание, появляются отеки и трещины на коже. Качество жизни начинает ухудшаться.

Стадия опухоли

Самый сложный и опасный этап в развитии грибовидного микоза. На месте бляшек и пятен (или вне их) появляются узловатые опухолевидные образования разного диаметра. Они достаточно крупные, вплоть до 10-15 см. Напоминают грибы на ножках. Бывают болезненными и сильно зудящими. Цвет красно-коричневый с шелушащейся и покрытой корками поверхностью. Опухоли склонны к изъявлению, что повышает риск вторичного инфицирования. Начинается некроз тканей. Лечение крайне затруднено по причине генерализованности процесса. На этой стадии грибовидного микоза уже поражаются не только лимфатические узлы, но и внутренние органы из-за попадания опухолевых клеток в кровоток. Больные теряют вес, у них повышается температура и развивается анемия.

Существует и разделение по степени распространенности процесса, диаметра элементов и наличия внекожных очагов. Стадия IA характеризуется появлением единичных или нескольких пятен, а IIA – тонких бляшек, занимающих до 10% поверхности тела. Для ориентира: ладонь взрослого человека – это 1% кожного покрова. При IB поражается больше 10% поверхности тела. Но эти стадии считаются ранними и имеют относительно благоприятный прогноз лечения и выживаемости. Если диагностируется IIB, значит путь от пятна закончился опухолью – грибовидными узлами. Последующая стадийность (III, IV) обозначает распространенность процесса, вовлечение лимфоузлов и внутренних органов. Встречаются и другие обозначения: T1-T4, для лимфоузлов – N0-N3, для органов – M0-M1.

Подход к лечению грибовидного микоза

Первичные Т-клеточные лимфомы сначала развиваются в коже, что позволяет использовать методы терапии, традиционно практикуемые в дерматологии. Должны быть направлены на препятствование воспроизводства провоспалительных клеток (цитокинов), на разрушение злокачественных лимфоцитов и запуск апоптоза. Целью лечения является достижение стойкой и продолжительной ремиссии. Для подбора лечения принципиальное значение имеет стадия кожного заболевания. Самые большие шансы – у пациентов со стадиями IA, IB и IIA. Здесь можно ограничиться местной гормональной терапией и/или фототерапией кожи – облучением ультрафиолетом. Начиная со стадии IIВ, могут потребоваться более агрессивные методы: сильные системные препараты, химио-, рентгено- и лучевая терапия.

Местное лечение грибовидного микоза

При ограниченной форме заболевания с несколькими пятнами (или тонкими бляшками) больным назначают топические кортикостероиды. Эти средства позволяют контролировать патологический процесс в течение нескольких лет и не дают ему прогрессировать. Обладают противовоспалительными и антипролиферативными свойствами, что снижает выраженность основных симптомов. Для местного нанесения выбирают кремы и мази на основе сильнодействующих кортикостероидов – чаще всего бетаметазона дипропионата или мометазона фуроата. Исследования показали, что можно добиться полного ответа на терапию более чем в 60% случаях, а в остальных 30-40% – частичного. Если это стадия бляшек, то соотношение меняется: полный ответ – 25-30%, частичный – около 60%. Для усиления эффекта могут назначить внутриочаговое введение кортикостероидов. Однако длительная (повторная) гормональная терапия вызывает атрофию кожи и другие побочки.

Альтернативой являются топические ретиноиды для местного применения. Эти средства также широко используются не только в дерматологии, но и в косметологии для коррекции дефектов кожи и улучшения ее состояния. В частности, в терапии среднетяжелых и тяжелых форм акне. Они тоже способны корректировать процессы пролиферации и апоптоза клеток, обладают противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. Применяют в основном такие синтетические ретиноиды, как адапален, тазаротен, изотретиноин. Наиболее активным действием обладает ретиноевая кислота и ее аналоги, применяемая при воспалительных дерматозах. Однако если кортикостероиды действуют быстро, то эффект от местных топических ретиноидов проявляется только через несколько недель. Оценка состояния больных ГМ показала, что целесообразнее назначать их в рамках комплексной терапии для закрепления результата и снижения риска побочных эффектов.

Фототерапия грибовидного микоза

Лечение ультрафиолетом является методом выбора на стадии пятен или тонких бляшек. Может применяться и при площади поражения более 10%, когда мази и кремы уже не используют. Фототерапия оказывает противовоспалительное, иммунокорректирующее и антипролиферативное действие на кожу. После курса облучения отмечаются сокращение выработки цитокинов и ускорение гибели опасных неопластических Т-лимфоидных клеток.

ПУВА-терапия: длинноволновое облучение и псорален

Еще в 1970-х годах были опубликованы первые данные об успешном лечении грибовидного микоза фотохимиотерапией. Это комбинированный метод, основанный на облучении кожи длинноволновым А-спектром (320-400 нм) и приемом фотосенсибилизующего препарата (5-метоксипосралена или 8-метоксипсоралена). За 2 часа до процедуры пациент принимает препарат, который после активации ультрафиолетом запускает УФА-индуцированный апоптоз Т-лимфоцитов. Начинается это спустя 12 часов после облучения и усиливается в последующие 48 часов. Процедуры проводятся в кабинках и воздействуют на весь кожный покров. Это позволяет использовать ПУВА-терапию при разной степени распространения процесса, вплоть до опухолевой стадии IIB. При прогрессировании облучение сочетается с приемом противоопухолевого метотрексата или аналога ретиноевой кислоты (ацитретина).

Фотохимиотерапия кожи демонстрирует очень высокую терапевтическую эффективность. Проводится облучение 3 раза в неделю курсом, длительность которого определяет врач. Результаты показали, что на первой стадии пятна частичный ответ на терапию проявляется практически у всех, а полный – в 70-85% случаев. То есть в среднем достичь ремиссии удается у 95% пациентов. Причем длиться безрецидивный период может дольше 3 лет. При IIB результат скромнее (до 55-60%), но это тоже неплохой показатель с учетом стадии. Относительно длительных поддерживающих курсов с облучением 1 раз в неделю мнения неоднозначные. Дело в том, что ПУВА-терапия имеет ряд побочных эффектов. Из быстрых – это тошнота и рвота от псоралена. Но более опасны отстроченные последствия. УФА-облучение вызывает атрофию кожи и раннее фотостарение. Повышает риск актинического кератоза и злокачественного перерождения клеток (плоскоклеточный рак, меланома).

Лечение грибовидного микоза ультрафиолетом 311 нм

В процессе развития и совершенствования такого направления, как фототерапия кожи, появился не менее эффективный, но более безопасный метод. Это облучение узким ультрафиолетом средневолнового В-спектра на пике 311 нанометров. Первая публикация о его применении при Т-клеточной лимфоме появилась в 1980-х годов. Дальнейшие исследования показали, что лечение грибовидного микоза узкополосной фототерапией 311 нм позволяет добиться ремиссии в 90% случаев. Полный ответ наблюдается в 70% случаев, а частичный – в 25%.

Показаны процедуры на стадиях IA, IIA, IB, при которых наблюдается максимальное терапевтическое действие этого метода. Возможно, что безрецидивный период будет не таким продолжительным, как после ПУВА, но у больных не разовьются никакие опасные побочки! Облучение проводится без приема препаратов и не проникает глубже эпидермиса. Плюс ко всему, обучается не все тело, а только очаги поражения. Многолетние наблюдения показали, что длительные или повторные курсы узкополосной фототерапии 311 нм не вызывают фотостарения и не повышают риска развития рака кожи.

Благодаря безопасности этого метода допускается проводить процедуры не только в клинике, но и в домашних условиях. Это повышает комфортность и лояльность пациентов к назначаемой терапии, так как нет необходимости записываться на процедуры. Для лечения грибовидного микоза ультрафиолетом 311 нм можно купить облучатель Ультрамиг-311 собственного производства Хронос с доставкой по всей России. Это настольный прибор с двумя УФ-лампами и большим облучающим окном, работающий от розетки 220В. Его можно поставить на стол и сесть напротив так, чтобы облучение попадало на очаги поражения. Нужно надеть защитные очки и обработать возле очагов солнцезащитным кремом.

Последствием В-облучения становятся локальные покраснения – эритемы. Если не доводить до ожогов, то это проходящие явления. Для этого нужно следить за временем процедур и состоянием кожи. Если покраснения усилились и появилось жжение, то время нужно сократить. Если нет, то можно увеличить продолжительность следующих сеансов на 20%. Правила использования облучателя Ультрамиг-311 приведены в инструкции. Для составления схемы УФ-лечения кожи следует посоветоваться с врачом!

Радикальная терапия грибовидного микоза

На прогрессирующей стадии бляшки и при образовании первых опухолей прибегают к иным мерам. Помимо назначения системных препаратов, при кожных Т-клеточных лимфомах практикуют местную химиотерапию мехлорэтамином. Это азотистый иприт, обладающий как лечебным, так и токсичным действием. Возможно появление эритем, зуда и раздражения. В этих случаях больным могут порекомендовать альтернативный вариант – химиотерапию кармустином. При единичных бляшках и опухолях проводятся процедуры лучевой терапии, обладающей высокой эффективностью. При обширном распространении патологического процесса при ГМ используют такой метод, как облучение всего кожного покрова пучком электронов. На поздней стадии уже требуются системная химиотерапия с несколькими препаратами, радиотерапия, иммунокоррегирующая и паллиативная терапия. Их эффективность очень разная, но на данной стадии лечение крайне затруднено. В связи с этим первостепенное значение приобретает грамотная диагностика и лечение грибовидного микоза на стадии кожных поражений, пока еще не затронуты лимфоузлы и другие органы.